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日本科學(xué)家大隅良典因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬的分子機(jī)制獲得2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

統(tǒng)計(jì)顯示，每天我國(guó)都有7000多人死于癌癥。但直到現(xiàn)在，癌癥的發(fā)病機(jī)制仍然待解。

自上世紀(jì)60年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬現(xiàn)象以來(lái)，人們獲知衰老、癌癥可能與我們身體的最小組成單位——細(xì)胞受損有關(guān)，但其詳細(xì)機(jī)制如何，一直未有定論。這一生命之謎陷入長(zhǎng)久僵局。

50多年后，日本科學(xué)家大隅良典開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的分子機(jī)制和生理功能，為闡明細(xì)胞受損的詳細(xì)機(jī)制鋪平了道路。這一突破性研究，不僅讓他摘得2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更為人類(lèi)防治癌癥、帕金森、心血管病等疾病，甚至延緩衰老打開(kāi)了一扇新的大門(mén)。

1 為了不被餓死，細(xì)胞也懂“自我救贖”

對(duì)于沒(méi)有學(xué)過(guò)生命科學(xué)的讀者，“細(xì)胞自噬”可能是個(gè)生僻的概念。

“從字面上理解，漢字里‘噬’的意思是‘吃’，‘細(xì)胞自噬’就是‘細(xì)胞吃自己’�！�12月26日，河北中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)碩士研究生導(dǎo)師石新麗博士在接受記者采訪時(shí)表示。

“不過(guò)，這可不是細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡�！笔蔓惤忉屨f(shuō)，細(xì)胞自噬是一種生存機(jī)制，當(dāng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良或受到外界傷害的時(shí)候，通過(guò)消化一些自身多余物質(zhì)進(jìn)而自救的一種措施，旨在維持基本生命活動(dòng)。“更形象地說(shuō)，這是一種細(xì)胞的‘自我救贖’�！�

細(xì)胞為什么會(huì)出現(xiàn)自噬行為呢？“和人生存需要一日三餐一樣，細(xì)胞的存活需要營(yíng)養(yǎng)的供給，如果沒(méi)有了營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，細(xì)胞也會(huì)‘饑餓’�！笔蔓惤榻B，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足時(shí)，為了讓自己不被“餓死”，細(xì)胞便會(huì)“吃”掉自己的一些組分，以此來(lái)維持生存所需的基本生命活動(dòng)。

不過(guò)，細(xì)胞的“自我吞食”行為可不完全是因?yàn)椤梆囸I”�！凹�(xì)胞在新陳代謝過(guò)程中，會(huì)不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器，如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，這就需要細(xì)胞清理它們�！笔蔓愡M(jìn)一步解釋說(shuō)，就像我們家里的吸塵器具有清潔作用，自噬不斷地對(duì)細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行清理，保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)及平衡，這是細(xì)胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的重要途徑。

在石新麗看來(lái)，自噬機(jī)制就好比是細(xì)胞自身凈化和實(shí)現(xiàn)自動(dòng)環(huán)保的一條運(yùn)輸線。她這樣描摹這條運(yùn)輸線：“在細(xì)胞缺乏能量或受到環(huán)境脅迫時(shí)，細(xì)胞里就會(huì)產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu)，它將細(xì)胞內(nèi)代謝廢物以及一些過(guò)期無(wú)用或有損傷的細(xì)胞零件，裝到其獨(dú)特的運(yùn)輸工具——自噬小體中，然后沿著特定路線，送到‘垃圾處理站’——溶酶體中進(jìn)行回收和廢物再利用�！�

事實(shí)上，作為一種時(shí)刻都在進(jìn)行的細(xì)胞活動(dòng)，上世紀(jì)60年代，科學(xué)家就通過(guò)電鏡觀察到了細(xì)胞自噬現(xiàn)象，并在不久后提出了“自噬”的概念。但礙于當(dāng)時(shí)缺乏良好的研究工具，自噬研究的推進(jìn)并不順利。在接下來(lái)的幾十年中，科學(xué)家對(duì)其機(jī)制和生理意義仍然知之甚少。

“真正打開(kāi)局面，把自噬現(xiàn)象推入研究正軌的是大隅良典。”石新麗說(shuō)，大隅良典在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了自噬的關(guān)鍵基因，他闡明了酵母中自噬的機(jī)制，并展示了在人的細(xì)胞中也有相似的復(fù)雜機(jī)制。

大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞自噬在人類(lèi)細(xì)胞很多生理過(guò)程中的作用鋪平了道路。正如諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)所說(shuō)，“在我們理解細(xì)胞如何重復(fù)利用其成分方面帶來(lái)了一種新范式�！�

2 它是一把雙刃劍，自噬異常誘發(fā)疾病

這樣看來(lái)，自噬不過(guò)是一種正常的細(xì)胞生理現(xiàn)象，又怎么會(huì)和疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)？

“自噬是真核細(xì)胞的一種自我保護(hù)形式，它能夠維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，悄無(wú)聲息保障我們的健康。但自噬也有開(kāi)小差的時(shí)候，一旦細(xì)胞的內(nèi)部平衡被破壞，就會(huì)和疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)�！笔蔓惐硎�，自噬是一把雙刃劍，不論自噬過(guò)程啟動(dòng)過(guò)慢還是過(guò)快，過(guò)強(qiáng)還是過(guò)弱，都將導(dǎo)致可怕的后果。已有的大量數(shù)據(jù)也證明，自噬與人類(lèi)的健康與疾病息息相關(guān)。

事實(shí)上，這也是當(dāng)下科學(xué)界對(duì)于自噬研究的焦點(diǎn)所在——科學(xué)家更多地將對(duì)自噬的研究聚焦到“它是細(xì)胞里的一個(gè)平衡控制系統(tǒng)”這一層面。

“我們需要理解細(xì)胞自噬并識(shí)別異常信號(hào)，才能干預(yù)自噬并對(duì)癥下藥，維持細(xì)胞內(nèi)部平衡�！笔蔓愓J(rèn)為。

“當(dāng)自噬出現(xiàn)異常時(shí)，將誘導(dǎo)疾病發(fā)生，腫瘤、免疫性疾病、代謝性疾病和神經(jīng)性疾病等均與自噬異常有關(guān)�！庇袑�(zhuān)家表示，比如神經(jīng)退行性疾病，很多神經(jīng)元都是由于蛋白質(zhì)聚合體累積，使細(xì)胞不能正常發(fā)生功能或死亡。炎癥性腸病克羅恩病的患病原因，可能就是因?yàn)榛颊叩淖允上到y(tǒng)出現(xiàn)缺陷，無(wú)法抑制腸道微生物的過(guò)度生長(zhǎng)。

即使自噬系統(tǒng)運(yùn)作良好，它仍可能對(duì)人體不利�！爱�(dāng)腫瘤病人接受了放療及化療后，自噬系統(tǒng)可能救活奄奄一息的腫瘤細(xì)胞，使腫瘤無(wú)法根治。有時(shí)，自噬系統(tǒng)會(huì)為了生物體的整體利益，將病變細(xì)胞去除。但它偶爾又會(huì)熱心過(guò)度，去除一些重要細(xì)胞，完全不理會(huì)這樣做是否符合生物體的整體利益�！痹搶�(zhuān)家介紹。

為了讓讀者更好地了解細(xì)胞自噬誘發(fā)疾病的過(guò)程，石新麗用兩種醫(yī)學(xué)疾病進(jìn)行舉例。

石新麗介紹，在阿爾茲海默氏癥的發(fā)病過(guò)程中，適度的細(xì)胞自噬帶來(lái)的是積極影響。通過(guò)細(xì)胞的“自我吞食”，大腦細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白可以被定期進(jìn)行“大掃除”，以此保證神經(jīng)細(xì)胞的“生存質(zhì)量”。但一旦這些細(xì)胞的自噬功能受阻，沒(méi)能被及時(shí)“清理”的β淀粉樣蛋白越堆越多，就會(huì)影響到大腦的正常功能，患者便會(huì)出現(xiàn)阿爾茲海默氏癥的發(fā)病癥狀。

“此時(shí)使用藥物來(lái)進(jìn)行治療，便是希望大腦內(nèi)的這些細(xì)胞重新恢復(fù)自噬功能，對(duì)堆積過(guò)多的β淀粉樣蛋白進(jìn)行‘清掃’�！笔蔓愓f(shuō)。

但在腫瘤疾病里，細(xì)胞的自噬功能就讓科學(xué)家們頭疼不已了。腫瘤疾病進(jìn)行化療的目的是殺滅腫瘤細(xì)胞，但“聰明”的腫瘤細(xì)胞此時(shí)便會(huì)開(kāi)啟自身的自噬功能，通過(guò)“吞食”自身的組分來(lái)達(dá)到對(duì)抗化療藥物、努力存活的目的。

石新麗認(rèn)為，“在這種情況下，使用自噬抑制劑讓腫瘤細(xì)胞的自噬功能適時(shí)‘關(guān)閉’，則很有可能會(huì)增強(qiáng)某些化療藥物的療效�！�

3 自噬研究仍在基礎(chǔ)階段，將為疾病防治打開(kāi)新思路

“細(xì)胞的自噬機(jī)制為我們正確理解細(xì)胞生理學(xué)過(guò)程提供了新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態(tài)的重要途徑。”石新麗表示，了解如何控制自噬作用，對(duì)于防治疾病甚至延緩衰老進(jìn)程，都具有重大意義。

最受關(guān)注的就是細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系了。據(jù)石新麗介紹，近年來(lái)大量研究表明，自噬與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如果細(xì)胞的自噬出了問(wèn)題，正常細(xì)胞可能會(huì)轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞自噬的“守衛(wèi)”作用還可以幫助腫瘤細(xì)胞繁殖，并對(duì)抗放療、化療等抗腫瘤治療手段，增加癌癥治愈難度。

石新麗認(rèn)為：“調(diào)控自噬在防治癌癥方面有很大前景，目前細(xì)胞自噬對(duì)早期腫瘤中的抑制作用已被證實(shí)，一些調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的藥物已被用于腫瘤治療的研究中�！�

“在腫瘤早期發(fā)生中，自噬可以發(fā)揮抑制作用。因此，適當(dāng)?shù)卣{(diào)控自噬，或?qū)⒊蔀槲磥?lái)預(yù)防腫瘤的重要措施之一，但離大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一段較長(zhǎng)過(guò)程�！笔蔓惤忉屨f(shuō)。

“調(diào)控自噬，還能使人更長(zhǎng)壽�！笔蔓愓J(rèn)為，許多疾病的發(fā)病率，會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，這可能是因?yàn)槟挲g增大后自噬功能下降了。細(xì)胞中的受損蛋白質(zhì)積累是生物體衰老的一個(gè)重要特征，而細(xì)胞自噬可以擔(dān)任一個(gè)合格的“質(zhì)檢員”，消除受損蛋白質(zhì)，以對(duì)抗衰老帶來(lái)的負(fù)面影響。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們常說(shuō)的吃飯要吃七分飽，這種說(shuō)法有一定的道理�！笔蔓愓J(rèn)為，七分飽這種熱量限制的方法，有可能通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬發(fā)揮抗衰老作用，讓細(xì)胞更長(zhǎng)壽。

另外，調(diào)控細(xì)胞自噬的研究對(duì)于治療包括阿爾茲海默氏癥在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病均有幫助�！拔覀�?nèi)梭w中神經(jīng)細(xì)胞能不能長(zhǎng)壽，細(xì)胞自噬發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用。帕金森綜合征、阿爾茲海默氏癥等疾病都跟神經(jīng)細(xì)胞的不正常死亡有關(guān)，調(diào)控自噬在治療這些神經(jīng)退行性疾病方面也可以發(fā)揮作用。”石新麗表示。

“不過(guò)，自噬是一個(gè)非常復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象，還有許多有關(guān)自噬的機(jī)制問(wèn)題，科學(xué)家們并沒(méi)有完全了解。關(guān)于自噬的研究現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)階段，目前并沒(méi)有大量藥物被制出或者批準(zhǔn)上市�！笔蔓愄寡�。

“近年來(lái)，國(guó)家自然科學(xué)基金中獲批的自噬主題項(xiàng)目數(shù)成倍增長(zhǎng)，說(shuō)明自噬已成為當(dāng)今生命科學(xué)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域之一�！笔蔓惐硎荆S著人們對(duì)細(xì)胞自噬認(rèn)識(shí)的深入，先前許多不知其解的疑難雜癥，如腫瘤、老年性退化性疾病，乃至糖尿病、肥胖等代謝性疾病，甚至是微生物慢性感染、自身免疫性疾病等，都因?yàn)樽允蓹C(jī)制深入研究的進(jìn)展獲得了嶄新的認(rèn)識(shí)與防治思路。一些調(diào)控自噬的藥物已經(jīng)越來(lái)越多地進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)階段。

“不久的將來(lái)，以自噬調(diào)控為靶點(diǎn)的手段將真正運(yùn)用于人類(lèi)疾病的預(yù)防和治療，造福于人類(lèi)�！笔蔓愓f(shuō)。

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